1999年7月，在武侠喜剧《少年英雄方世玉》中饰演小丫环小丽 [19]  ；10月，她与张卫健一同参加嘉宾访谈游戏秀节目《快乐大本营》，因《快乐大本营》需要一个女主持人，主持人何炅推荐了谢娜 [20]  。

2000年8月，谢娜参演现代都市生活剧《幸福街》；同年，还参演了武侠喜剧《武状元苏灿》，在剧中饰演丫鬟朝霞。

2004年，与何炅共同主演喜剧片《想吃麻花现给你拧》 [21]  ；10月29日，与佟大为合作出演的爱情剧《夏天的味道》在央视电视剧频道播出，她在剧中饰演聪明机智、为人耿直的方平。

2005年5月17日，其参演的神话喜剧《喜气洋洋猪八戒》首播，她在第二单元 《情迷女儿国》中饰演骄傲虚荣，喜欢摆谱讲排的天庭七公主之首铁琴；7月，谢娜离开《快乐大本营》；随后，与李佳璘、盛超联袂主演的现代青春偶像剧《极速的浪漫青春》在上海东方电影频道播出，她在剧中饰演性格乖张的李爽爽 [22]  ；10月，再度回归加入快乐家族 [23]  ；同年，她还与陈坤、孙俪、高云翔等共同出演了情感剧《风雨西关》，谢娜在剧中饰演方家仪 [24]  。

2006年7月13日，与胡歌、徐若瑄合作出演的现代都市言情偶像剧《别爱我》首播，她在剧中饰演富家千金马莉安 [25]  ；8月1日，推出第一本书《娜是一阵疯》 [26]  ；11月，与袁泉、黄磊、何炅等联袂主演的内地版《暗恋桃花源》话剧在首都剧场上演，谢娜还凭借该话剧获得娱乐大典年度话剧最佳女主角 [27-28]  ；12月25日，发行个人首张专辑《菠萝菠萝蜜》，随后谢娜凭借该专辑获得雪碧中国原创音乐流行榜飞跃表现奖 [29-30]  。

2007年，与李承铉拍摄了电影《娜娜的玫瑰战争》，同时担任该片监制，因一直没有找到合适的上映日期拖了三年之久，于2010年正式上映 [31]  。

2008年7月19日，与胡歌、林依晨等联袂合作的古装武侠剧《射雕英雄传》首播，她在剧中饰演与郭靖青梅竹马有有婚姻之约的华筝公主 [1]  [32]  。

2009年7月30日，与吴镇宇、吴佩慈合作主演的武侠喜剧片《追影》上映，她在片中饰演表面大大咧咧、实则内心深处敏感脆弱的唐薇 [33]  。

2010年3月30日，她参演的爱情喜剧电影《美丽密令》上映，谢娜在片中饰演神经质的电视台主播伍易珊 [34]  ；随后，与快乐家族共同发行了音乐合辑《快乐你懂的》，而专辑同名歌曲《快乐你懂的》还获得百度娱乐沸点十大金曲奖；7月2日，与何炅、徐峥等共同主演的古装喜剧片《嘻游记》上映，谢娜在片中饰演龙门客栈一枝花、仅有东北大秧歌功底的朱八姐 [35]  ；8月12日，其参演的爱情片《恋爱通告》上映，她在片中饰演设计造型师郭大师 [36]  ；11月25日，由她主演的奇幻穿越喜剧电影《大玩家》上映，其在片中饰演八仙女 [37]  ；同年，她还推出第二张个人专辑《乐玩乐疯》

2011年5月5日，发行第三张个人专辑《蓝色巧克力》，而专辑同名打歌《蓝色巧克力》更是获得了雪碧中国原创音乐流行榜内地金曲奖 [39-40]  。

2012年，再次与赖声川导演合作参演舞台剧《十三角关系》，她在剧中饰演知名电台主持人花姐 [41]  ；3月16日，与郑中基、梁咏琪领衔主演的爱情片《嫁个100分男人》上映，她在片中饰演心直口快、向往爱情的女孩丽琪 [42]  ；7月12日，谢娜开始与何炅搭档主持明星模仿明星类综艺节目《百变大咖秀》 [43]  。

2013年1月18日，与快乐家族联袂主演的喜剧片《快乐大本营之快乐到家》上映，她在片中饰演幽默可爱的宠物大盗坡姐，该片上映首日票房突破千万；3月，参演的古装喜剧《笑功震武林》上映，她在片中饰演七大退隐江湖的武林高手之一麦当红 [14]  ；5月24日，由她主演的黑色幽默电影《一路狂奔》上映，其在片中饰演搞笑幽默的小清新盲女杨珊 [44]  ；10月，谢娜获得中国大学生电视节最受大学生喜爱的电视节目主持人奖 [2]  ；11月15日，其主演的爱情喜剧电影《我的男男男男朋友》上映，她在片中饰演标准的北漂谢雯婷 [45]  。

2014年8月22日，与萧敬腾、江疏影合作主演的青春喜剧片《大宅男》在台湾上映，谢娜在片中饰演活泼开朗又搞怪的辣妹子川美，该片于2015年6月26日在中国大陆上映 [46-47]  。

2015年4月24日，她客串的青春电影《左耳》上映 [48]  ；7月，她与其她九位女艺人共同参加了明星生活体验秀节目《偶像来了》 [3]  ；8月5日，主持伪音乐类纯网络综艺节目《偶滴歌神啊第一季》 [4]  ；12月2日，继续主持《偶滴歌神啊第二季》 [5]  。

2016年3月，主持喜剧脱口秀节目《娜就这么说》 [6]  ；6月，主持剧情式吐槽脱口秀《暴走法条君》，并在节目中担任大法官 [7]  ；与此同时，谢娜还参与了明星女神生活体验真人秀《我们来了》，并在节目中与其她几位嘉宾共同诠释了东方女性之美 [8]  ；7月，继续主持《偶滴歌神啊第三季》，节目播出后三季总播放量突破20亿 [49]  ；11月23日，搭档陈赫主持明星生活类脱口秀节目《拜托了衣橱》 [50]  。

2017年2月3日，主持儿童智趣才艺脱口秀节目《神奇的孩子》，并为节目配唱主题曲《神奇的孩子》，该节目播出后以全国城域网平均收视率1.35、平均收视份额4.26%的成绩在同时段节目中获得第一名 [9]  [51]  ；6月，以补位歌手的身份加盟明星跨界音乐真人秀节目《跨界歌王第二季》并获得亚军 [10]  [52]  ；与此同时，她还成立谢娜工作室；7月12日，其微博获得吉尼斯官方认证粉丝数最多的个人微博账户（女性），数据统计截止至2017年4月25日 [53]  ；7月19日，谢娜获得网易娱乐跨界盛典年度最受欢迎综艺女王 [54]  。

2018年5月5日，在播出的《快乐大本营》中，谢娜获得吉尼斯世界纪录“第一个累计粉丝数量达到1亿的微博账户”和“粉丝数最多的微博账户”两项称号，当场获颁了两个吉尼斯证书。 [55] 

2019年10月9日，加盟爱奇艺自制华语名曲竞演综艺《这样唱好美》艺人阵容。 [56]  10月12日，加盟湖南卫视全民音乐综艺互动秀《嗨唱转起来》。 [57] 

2020年1月24日，在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与肖战、鞠婧祎等表演小品《喜欢你喜欢我》 [58]  。2月19日，以广播家族成员身份参与芒果TV原创声音互动陪伴真人秀《朋友请听好》 [59]  。5月26日，《青春有你第二季》宣布谢娜将担任该节目“最终舞台·成团之夜”的特邀主持人